高通量药敏检测指导儿童急性白血病个体化治疗的初步探索——讨论
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近年来儿童急性白血病的长期生存率显著提高，ALL患儿5年无事件生存率接近90％，AML患儿3年无事件生存率达到70％，但一旦出现复发或难治，长期存活机会极少，预后不良。HDS检测技术实现高通量药物筛选和个体化敏感度检测，克服传统药敏细胞培养困难和剂量换算的难题，具有成本低、周期短、操作成功率高等优点，为RR-AL的治疗带来新的曙光。
Tyner等对562例AML患者进行122种药物的原代细胞体外药敏检测，证明药敏检测可用于指导AML临床用药。吴海兵等对19例RR-AML进行15种单药和17种化疗联合方案的体外药物敏感性检测，发现DAE（柔红霉素+阿糖胞苷+依托泊苷）、DAC（克拉屈滨+柔红霉素+阿糖胞苷）、HAD、HD-DA方案在高度敏感和中度敏感方案中占比均在68%以上，根据药敏结果制定化疗方案，总体缓解率为78.94%。Li等对247例成人RR-AML患者进行8种药物和15种化疗方案的体外药敏检测，发现单药抑制率最高为高三尖杉酯碱，联合方案抑制率最高为阿扎胞苷+DAG，经HDS筛选的治疗方案显著提高RR-AML缓解率。Lin等报道1例SET-CAN/NUP214融合的复发T-ALL患者，根据HDS检测结果进行DAE方案化疗，获得完全缓解并接受HSCT。Lin等报道了1例复发B-ALL患者根据HDS结果选择HAD方案巩固治疗，获得分子学完全缓解。
关于儿童白血病的HDS检测研究较少。林丹娜等报道了5例儿童RR-AL通过HDS结果筛选治疗方案，RR-ALL 4例，RR-AML 1例，5例均筛选出中度或高度敏感的化疗方案，4例完全缓解并经HSCT无病生存，1例治疗后疾病进展。本研究17例RR-AL患儿中度敏感和高度敏感化疗方案的检出率为100%，与既往研究相符。RR-AML患儿高度敏感和中度敏感化疗方案中，MOACD方案占比达到100%，HOAP、GDP、ME、MA等方案检出率较高，与成人RR-AML患者DAE、DAC等方案检出率较高不同。考虑儿童AML诱导化疗多以经典的柔红霉素和阿糖胞苷组成的DA方案为基础，加上其他的化疗药物，易对DAE、DAC方案耐药。RR-ALL患儿高度敏感和中度敏感化疗方案中，MOACD、FLAG、HAA等化疗方案占比达到100%，HDS检测结果推荐了含高三尖杉酯碱、阿糖胞苷等类似RR-AML化疗方案的药物，与既往研究相似。RR-AML和RR-ALL患儿均为MOACD方案出现频次最高，抑制率均值为72.2%。MOACD化疗方案是一种结合多种药物的化疗策略，提高治疗效果的同时减少耐药性的产生，在多种实体瘤及血液系统肿瘤中均有应用，或可为儿童RR-AL的治疗提供一些经验。
本研究RR-AML和RR-ALL患儿单药抑制率最高均为米托蒽醌，17例RR-AL患儿米托蒽醌抑制率均值60%，其中7例RR-AML患儿抑制率均值53%，高于RR-AML成人患者的米托蒽醌抑制率（均值46%）。10例RR-ALL患儿米托蒽醌抑制率均值为66%，高于RR-AML患儿及成人RR-AML。靶向药物中硼替佐米的单药抑制率最高。硼替佐米是全球首个获批用于治疗骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，多项国际临床研究表明，含有硼替佐米的方案疗效明显优于传统化疗方案，已成为治疗骨髓瘤的首选用药。研究发现，硼替佐米联合地塞米松、多柔比星、长春新碱及培门冬酰胺酶治疗RR-ALL疗效好，72.9%患儿获得CR，52%患儿MRD转阴，2年生存率为31.3%。儿童肿瘤组织报道，硼替佐米诱导化疗治疗首次复发的高危ALL，完全缓解率达68%，MRD阴性者的3年无进展生存率和总生存率分别为75%和67%（P<0.01）。
本研究中9例根据HDS结果进行化疗的患儿，骨髓完全缓解6例，无病生存4例，低于成人报道。考虑与样本量大小、HDS结果体内外一致率、未知的化疗不良反应等因素相关。本团队在临床上也观察存在高敏感化疗方案化疗无效的情况。体内化疗效果受患儿代谢、免疫等多种因素影响，更为复杂，提高体内外药物敏感度的一致率是HDS技术未来要攻克的难题。与经验化疗相比，采用HDS患儿有更高概率接受HSCT，为RR-AL患儿的治疗提供了一种新的选择。
综上所述，HDS可为儿童RR-AL筛选出高度敏感药物/方案，提高再次缓解率，为后续HSCT创造条件。
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