母体肠道微生物代谢产物在子痫前期发病机制中的作用
母体肠道微生物代谢产物在子痫前期发病机制中的作用肠道是人体最大的免疫器官，拥有100万亿微生物细胞的复杂群落，微生物群可能通过参与消化、营养物质吸收、塑造黏膜免疫反应和合成或调节大量潜在生物活性化合物影响生理过程。不同的肠道微生物产生不同种类的酶，对肠道中不同营养物质进行氧化分解，产生的代谢衍生物可以进入血液循环并发挥重要生理作用。正常妊娠过程中Th2及相关细胞因子IL-4、IL-10占主导地位，而子痫前期孕妇中Th1及其相关细胞因子IL-6、肿瘤坏死因子和干扰素均增加。
此外，子痫前期孕妇中促炎Th17与Treg细胞比例增加，血清中IL-17和自然杀伤细胞亚群不平衡。对子痫前期孕妇而言，肠道微生物失调，LPS、SCFAs、TMAO等异常代谢产物水平显著变化，对子痫前期的病理生理产生重要作用，为子痫前期的治疗提供了潜在靶点。
1.LPS：也称为内毒素，是革兰阴性菌外膜的结构化合物，主要来自拟杆菌。在肠道屏障功能遭到破坏时，血液中LPS升高，通过激活Toll样受体4诱导全身性炎症，与血脂异常、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病有关。
研究发现子痫前期孕妇血浆和粪便中LPS均升高，在胎盘循环和滋养层细胞中促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α和IL-6）增加，而抗炎细胞因子（IL-10和IL-4）减少，LPS水平升高可能与在子痫前期孕妇中观察到的低度炎症有关。
经LPS处理的妊娠大鼠的收缩压和蛋白尿增加，同时这些子痫前期样大鼠胎盘中Toll样受体4和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶水平升高，导致炎性因子IL-6和单核细胞趋化蛋白-1的异常过度表达，以及滋养细胞侵袭和螺旋动脉重塑的缺陷，可能是导致子痫前期和LPS诱导的子痫前期样症状的潜在机制。
2.SCFAs：SCFAs如乙酸、丙酸和丁酸是结肠中膳食纤维氧化分解产生的细菌代谢物，为肠上皮细胞提供重要的能量来源。醋酸盐是大多数肠道细菌的净发酵产物，而丁酸盐和丙酸盐是由更特定的细菌种类产生的。产生丁酸的细菌包括毛螺菌科（粪球菌属、真杆菌属）、瘤胃球菌科（普拉梭菌）、丹毒丝菌科等。产生丙酸的细菌如韦荣球菌属、阿克曼菌等。SCFAs在宿主代谢中很重要，是产生能量、脂肪生成、糖异生和胆固醇合成的底物。除了作为代谢底物，SCFAs还可以作为信号分子发挥调节血压的作用。SCFAs通过2种机制（G蛋白偶联受体的激活和组蛋白脱乙酰酶的抑制）作用于白细胞和内皮细胞。此外，SCFAs调节多种白细胞功能，包括细胞因子（肿瘤坏死因子-α、IL-2、IL-6和IL-10）、类花生酸和趋化因子（例如单核细胞趋化蛋白-1和CINC-2）的产生。子痫前期患者的肠道菌群失调，产生SCFAs的细菌（如阿克曼菌）和SCFAs显著减少。阿克曼菌和丙酸、丁酸通过调节胎盘内巨噬细胞的自噬和M2极化，从而抑制炎症，并通过改善螺旋动脉重构，缓解高血压、蛋白尿等子痫前期症状。且阿克曼菌、颤杆菌和SCFAs组成的标记集，可以用于预测子痫前期。研究表明母体肠道微生物群的耗竭会限制胎盘生长并损害胎盘血管化。SCFAs中乙酸盐和丙酸盐可刺激培养的内皮细胞管形成，并预防微生物群缺陷小鼠的胎盘血管化异常。亦表明SCFAs缺乏在子痫前期形成过程中具有潜在作用。
3.TMAO：肠道菌群代谢含有甲胺的营养物质如胆碱、卵磷脂和L-肉碱，生成三甲胺，在肝脏中的黄素单氧合酶进一步加工成TMAO。TMAO水平与心血管事件风险和心血管疾病患病率相关。子痫前期患者TMAO水平及其源菌丰度显著升高，且与子痫前期的临床进展呈正相关。粪便微生物群移植实验结果显示，接受子痫前期患者粪便微生物菌群移植的小鼠出现了典型的子痫前期症状，氧化应激和炎症损伤增加，TMAO抑制剂3，3-二甲基-1-丁醇逆转了这些症状，也改善了模型小鼠的妊娠结局。在机制上，TMAO通过调节炎症和氧化应激相关信号通路，影响血管内皮细胞的迁移和血管生成，以及滋养细胞的迁移和侵袭，从而促进子痫前期的进展。探讨肠道菌群和TMAO在子痫前期进程中的作用和机制，为探索子痫前期的发病机制和治疗靶点提供了新的思路。
4.胆汁酸：胆汁酸的产生需要3大类细菌酶——胆盐水解酶、羟甾体脱氢酶和胆汁酸诱导操纵子的参与。胆盐水解酶已在几个微生物属中被鉴定出来，包括双歧杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、李斯特菌、乳酸杆菌和拟杆菌。羟甾体脱氢酶已在布劳特菌属、梭状芽孢杆菌属等中鉴定出来。携带胆汁酸诱导操纵子的细菌属于梭菌属。胆汁酸是调节心血管功能的信号分子，与分布于心血管系统及免疫系统中的胆汁酸受体结合，主要导致血管舒张，并发挥免疫调节作用。有研究发现孕妇血清总胆汁酸水平与子痫前期和妊娠期高血压显著相关，但其中机制还需进一步研究。5.维生素K2：甲基萘醌类即维生素K2，由肠道微生物合成，是一种心血管和代谢性疾病的预防因子。妊娠期高血压患者中，甲基萘醌类合成较少，其缺乏可能导致血管病变和血压升高。
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